美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日~6日在芝加哥举行，汇聚全球最前沿学术进展。会议期间，DESTINY-Breast01/02/03研究老年人群数据综合分析公布，显示抗体偶联药（ADC）在老年患者的应用中疗效与耐受性俱佳，为备受关注的老年乳腺癌患者治疗问题提供了新的解决方案。
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编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日~6日在芝加哥举行，汇聚全球最前沿学术进展。会议期间，DESTINY-Breast01/02/03研究老年人群数据综合分析公布，显示抗体偶联药（ADC）在老年患者的应用中疗效与耐受性俱佳，为备受关注的老年乳腺癌患者治疗问题提供了新的解决方案。“肿瘤瞭望”特别邀请浙江大学医学院附属第二医院黄建教授纵览当前老年乳腺癌治疗现状，剖析最新ASCO进展，为老年乳腺癌治疗指引方向。
01
肿瘤瞭望：随着人口老龄化的加剧，老年乳腺癌患者的治疗愈加受到社会的关注。请您谈谈老年乳腺癌患者的治疗现状？
黄建教授：老年乳腺癌患者是一个特殊的群体，往往由于整体身体状况相对较差、伴发多种疾病而无法完成规范的系统治疗，在世界范围内都存在治疗不足的状况。因此，老年乳腺癌患者的总体生存情况较差。我国徐兵河院士领衔的一项研究，对国家癌症中心2003-2013年的老年（≥60岁，n=221）和非老年（n=1204）晚期乳腺癌进行生存率比较，随访约76个月发现，老年晚期乳腺癌患者中位总生存期（mOS）是35.5个月，非老年患者为43.9个月，存在明显的差异。
图1.国家癌症中心（NCC）数据库老年与非老年晚期乳腺癌患生存期比较
同期，美国监测、流行病学和结果（SEER）数据库数据库中老年患者较非老年患者mOS也明显缩短，mOS 24个月vs 36个月，p=0.003。从而提示老年患者的整体生存状况较非老年患者更差1。
图2.SEER数据库老年与非老年晚期乳腺癌患生存期比较
但是随着诊疗技术的进步，老年患者的生存状况也在逐步改善。今年ASCO的一项研究对美国国家癌症数据库（NCDB）2010-2019年17325例75岁以上老年乳腺癌患者的生存状况分析显示，2010年老年患者5年OS率仅为13.7%，到2015年升到15.2%，p=0.017。
图3.老年患者2010年及2015年5年OS率表现
虽然老年患者的总体生存状况在改善，但仍然存在着年纪越大、生存率越差的特点。从该研究的三年OS率来比较来看，75~79岁为34.2%，80~84岁为28.7%，85岁以上仅为18.6%，p<0.001。老年患者不同分子分型的3年OS率也存在差距，依次为：HR+/HER2-35.1%，HR+/HER2+32.8%，HR-/HER2+20.6%，TNBC 9.7%，p<0.0012。
图4.不同年龄（A）、不同分子分型（B）老年乳腺癌患3年OS率
在生活质量方面，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的一项研究对于＞70岁的早期三阴性乳腺癌患者回顾分析显示，18%的患者存在日常生活活动困难（ADL），21%的患者存在日常工具活动困难(iADL)，26%的患者存在较高跌倒风险高。同时，高血压、糖尿病也都是这些患者的常见的伴随疾病，因此将治疗中的毒性预测和综合老年评估量表纳入到日常的诊疗实践当中，对这些老年患者的管理至关重要3。因此，面对老年患者生存差、生活质量差的特点，我们要给予他们更多关注。
02
肿瘤瞭望：今年ASCO大会中公布了DESTINY-Breast01、02、03研究中对HER2阳性老年患者的治疗数据进展，您如何看待该研究结果？
黄建教授：从临床设计来看，此次结果分析是首次对老年（≥65岁）HER2阳性晚期乳腺癌人群使用T-DXd的疗效和安全性予以分析。研究纳入了DESTINY-Breast01、02、03研究当中接受T-DXd的患者数据，并对≥65岁患者和＜65患者进行了对比的分析4。
在疗效方面，T-DXd在DESTINY-Breast01、02、03三个研究中，≥65岁患者和＜65患者在mOS、中位无进展生存期（mPFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）表现几乎一致。以DESTINY-Breast01为例，≥65岁患者和＜65患者的mOS分别为30.9个月vs 28.1个月，mPFS为19.4个月vs 18.1个月，ORR为61.4%vs 62.1%，DCR为97.7%vs 97.1%。
图5.DESTINY-Breast01、02、03研究老年T-DXd人群PFS及OS
图6.DESTINY-Breast01、02、03研究老年T-DXd人群ORR和DCR
在安全性方面，＜65岁患者、≥65岁患者和≥75岁患者的3级及以上不良事件（TEAE）发生率总体相似（53.6%vs 65.5%vs51.5%）。需要注意的，与＜65岁患者相比，≥65岁患者和≥75岁患者TEAE导致的治疗中断比例略高（18.7%vs 25.4%vs 24.2%）；临床关注的药物肺毒性，三组分别为11.8%vs 17.5 vs 15.2%；TEAE药物相关死亡方面，三组分别为0.6%vs 1.7%vs 0%。
图7.DESTINY-Breast01、02、03研究三个年龄层的安全性表现
图8.DESTINY-Breast01、02、03研究三个年龄层的药物相关肺毒性
总体而言，≥65岁患者人群疗效得到维持，不良反应略有增加，具有良好的风险获益的状况。因此对于老年HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd是理想的晚期二线治疗方案之一。
03
肿瘤瞭望：在传统的认识里，老年乳腺癌患者预后往往更差，为何抗体偶联药物（ADC）的应用受到年龄影响的程度较小？
黄建教授：老年患者往往伴发多种疾病，身体基础状况差，年龄越大，愈后越差。又因为老年患者对多数治疗方案的耐受性差，经常需要降低剂量、甚至中断治疗，无法实现规范化的肿瘤治疗，导致总体愈后差。所以如何提高患者治疗体验，在不降低疗效的同时减轻毒副作用，是需要我们共同探讨的问题。
传统的细胞毒药物往往会因为副作用影响治疗剂量和治疗疗程，ADC药物在此方面有极大改善。ADC有别于传统化疗药物，通过连接子将抗体和细胞毒药物共价结合在一起，兼具靶向和细胞毒双重作用特点。在进入肿瘤细胞前，ADC药物的细胞毒载荷不会脱落，因此全身的毒副作用很轻；在通过抗体将ADC药物带入肿瘤细胞以后，连接子酶解释放细胞毒载荷，在肿瘤局部发挥最大的杀伤肿瘤效果，起到了很好的靶向化疗作用。因此，ADC药物对老年患者的治疗比较适合。
除了刚刚提及的DESTINY-Breast01、02、03研究分析以外，ADC类药物在其他研究当中也表现出了类似的结果。ASCENT研究亚组分析中显示ADC药物在≥65岁的三阴性乳腺癌患者中具有获益趋势5。TROPiCS-02研究的亚组分析当中也显示HR阳性乳腺癌患者年龄≥65岁与否对应用ADC的疗效没有差异6。DESTINY-Breast04研究也在HER2低表达乳腺癌人群中同样证实了≥65岁患者与＜65岁患者之间使用ADC疗效没有差异7。
表1.ADC药物在老年患者应用的疗效表现（各研究入组患者有差异，非头对头比较）
由此可见，ADC药物在老年乳腺癌患者PFS、OS等方面展现了不亚于年轻患者的数据，从而成为了老年乳腺癌患者目前的优秀选择，是传统细胞毒药物的全新补充。
04
肿瘤瞭望：请您根据临床研究进展及临床实践，总结一下老年乳腺癌的临床治疗特点。未来应如何规范、严谨地对老年乳腺癌患者开展治疗？
黄建教授：如上所述，老年乳腺癌患者是一个特殊的群体，生存率随着年龄的增长而下降。尽管近年来诊疗技术在不断进步，老年乳腺癌患者的总体生存率得到提升，但由于老年患者往往伴发糖尿病、高血压、心脏病等多种疾病，进而因此类疾病导致老年患者死亡，而非肿瘤疾病本身。因此，面对老年患者，临床医生既要对其肿瘤相关情况进行管理，也要伴发疾病进行全程的管理。医学领域将老年癌症患者称为“癌症幸存者（Cancer Survivor）”，在全程管理过程当中，我们必须要开展多学科合作，以期规范管理后续的治疗、并发症处理等。
对于老年乳腺癌患者，我们的治疗目标同样是争取生存时间、保证生活质量。在治疗过程中，我们要充分考虑老年患者的特点，选择高效低毒的治疗的策略。比如ADC类药物较传统细胞毒药物毒副作更轻，但选用的时候也需要注意肺毒性、免疫毒性等毒副反应。2018年的时候，我国颁布了《中国老年乳腺癌治疗专家共识（2018）》8，为开展老年乳腺癌诊治工作提供了借鉴。
我想，作为专科医生，我们要高度关注老年乳腺癌患者的诊治，积极与其他学科的医务人员展开合作，共同做患者管理，进一步提升生存率和生活质量，为他们提供更好的生活。
参考文献：
1.管秀雯，马飞，徐兵河.我国老年晚期乳腺癌患者生存情况及治疗特点分析[J].国际肿瘤学杂志，2019，46(11):657-661.
2.Rima Patel，Deukwoo Kwon，et al.Overall survival outcomes in older patients with metastatic breast cancer:A National Cancer Database analysis.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 12049)
3.Iris Zhi，Diana E Lake，et al.Older patients with early-stage triple-negative breast cancer:The Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 12063)
4.Ian E.Krop，Hans Wildiers，et al.An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T?DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)from DESTINY-Breast01，-02，and-03.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1006).
5.Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.
6.Rugo，Hope S.，et al.Primary results from TROPiCS-02:a randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(Pts)with hormone receptor–positive/HER2-negative(HR+/HER2-)advanced breast cancer.(2022 ASCO):LBA1001-LBA1001.
7.Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
8.林燕.中国老年乳腺癌治疗专家共识(2018)[J].协和医学杂志，2018，9(04):307-312.
黄建肿瘤学博士，教授，博导
浙大二院常务副院长
乳腺外科学科带头人
浙大求是特聘医师
享受国务院特殊政府津贴，浙江省有突出贡献中青年专家
《中国乳腺癌筛查与早诊早治指南》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委和浙江省抗癌协会乳腺癌专委会前任主委
浙江省乳腺癌筛查培训指导和质控中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中华医学会循证医学分会常委兼浙江省主委
浙江省肿瘤微环境及免疫治疗重点实验室主任
浙江省肿瘤免疫诊治新技术创新国际合作基地主任
擅长：乳腺癌筛查、早诊和外科手术与整复治疗
晚期乳腺癌多学科综合治疗
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