ASCO大咖访谈丨张力教授报告HARMONi-A试验，Dr. William精彩点评
在2024 ASCO年会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了来自中国的随机HARMONi-A试验：靶向PD-1和VEGF在研双特异性抗体依沃西单抗（Ivonescimab）显著降低了经靶向治疗后病情进展的转移性EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病进展或死亡风险。这项双盲III期试验的结果同时发表在JAMA期刊上。本文介绍HARMONi-A试验主要结果、ASCO专家点评以及张力教授的解读。
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在2024 ASCO年会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了来自中国的随机HARMONi-A试验：靶向PD-1和VEGF在研双特异性抗体依沃西单抗（Ivonescimab）显著降低了经靶向治疗后病情进展的转移性EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病进展或死亡风险。这项双盲III期试验的结果同时发表在JAMA期刊上。本文介绍HARMONi-A试验主要结果、ASCO专家点评以及张力教授的解读。
HARMONi-A试验在中国55个中心随机将320名先前接受过治疗的EGFR突变非鳞状NSCLC患者分配接受卡铂-培美曲塞化疗加依沃西单抗（AK112/SMT112）或安慰剂治疗。患者需要具有良好的ECOG体能状态评分。患者的中位年龄约为60岁，女性占52.5%。98.1%的患者患有IV期疾病，21.7%患有脑转移，13%患有肝转移。大多数患者接受了第三代EGFR抑制剂治疗。
图1.HARMONi-A试验设计
中位无进展生存期（PFS）从标准铂类化疗+安慰剂的4.8个月改善到化疗+依沃西单抗的7.1个月（HR=0.46，95%CI:0.34-0.62，P<0.001）。
图2.主要终点无进展生存期
PFS获益在几乎所有分子亚组和临床亚组中都是一致的，接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者（HR=0.48，95%CI:0.35-0.66）、脑转移患者（HR=0.40，95%CI:0.22-0.73）以及不同分子亚型的患者均获得了类似的益处。在外显子19缺失患者中HR为0.48（95%CI:0.32-0.73），在L858R患者中HR为0.43（95%CI:0.27-0.67）。
图3.EGFR外显子19 Del和L858R患者均有PFS获益
依沃西单抗组的总体缓解率为50.6%，安慰剂组为35.4%（P=0.006），中位缓解持续时间分别为6.6个月和4.2个月。
图4.肿瘤缓解情况
此外，总生存（OS）有提高的趋势，OS曲线分离随着时间的推移一直保持。在数据成熟度为52%时，依沃西单抗组的中位OS达到17.1个月，而对照组为14.5个月（HR=0.80，95%CI:0.59-1.08），差异未达到统计学显著性。
图5.数据成熟度为52%时的OS
安全性总体上是可控的，没有任何意外的安全事件，治疗中断率也较低。依沃西单抗组的≥3级不良事件（AEs）和严重AEs较对照组更多，最常见的不良事件包括中性粒细胞计数、白细胞计数和血小板计数下降；以及贫血。大多数不良事件是由化疗引起的。≥3级免疫相关不良事件（6.2%vs安慰剂组2.5%）和≥3级VEGF相关不良事件（分别为3.1%vs 2.5%）的发生率较低。AEs导致停用依沃西单抗或安慰剂的发生率为5.6%和2.5%。
图6.安全性
张力教授点评HARMONi-A结果对临床实践的指导价值
张力教授：HARMONi-A试验中，卡铂-培美曲塞化疗加依沃西单抗相比单用化疗显著改善PFS，除了患者例数较少亚组的差异没有达到统计学意义以外，该方案在几乎所有亚组获得有统计学价值的的PFS获益。
我需要特别指出，HARMONi-A试验入选的主要是EGFR经典突变患者，常见的两个突变亚型（EGFR外显子19 Del和L858R）都可以获益，而且PFS差异有统计学意义。其二，对于基于脑转移的分层，无论患者有脑转移还是没有脑转移，患者的获益都非常明显。其三，有一小组患者为T790M突变阳性（n=26），因为这些患者是三代EGFR抑制剂治疗失败后的人群，他们在HARMONi-A试验中也获得PFS延长。以上几个亚组都是临床实践中比较受关注的人群，HARMONi-A试验的数据有助于指导临床医生在工作中选择获益患者。
ASCO专家William Nassib William教授点评
“HARMONi-A试验方案可能成为EGFR突变型非小细胞肺癌在TKI治疗进展后的另一种标准治疗选择，”ASCO会议指定讨论者、巴西圣保罗Grupo Oncoclínicas的专家William William Jr.表示，但他补充说，如果患者接受FLAURA-2方案（奥希替尼加化疗）作为初始治疗，结果可能有所不同。
HARMONi-A中使用的含铂双药化疗是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的用于EGFR-TKI治疗后病情进展的NSCLC患者，但多项试验试图通过添加PD-1/L1抑制剂、VEGF抑制剂或其他药物来改善疗效。在CheckMate-722和KEYNOTE-789试验中，将PD-1抑制剂纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药添加到标准化疗中均未能改善PFS或OS。将抗VEGF和免疫检查点抑制剂与化疗联合使用可改善PFS，但PFS获益未能转化为OS获益。Dr.William指出，在奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中开展的MARIPOSA-2试验也显示OS获益希望。在该研究中，EGFR/MET双特异性抗体amivantamab改善了PFS，并且与单独化疗相比，amivantamab与化疗联合使用时显示出OS获益的趋势。
依沃西单抗获得FDA批准的一个潜在障碍是，FDA最近拒绝了在中国独家开发的PD-1抑制剂和其他抗癌药物，但当该药物可以满足亟待满足的临床需求时，FDA会做出例外决策。张力教授指出，HARMONi试验正在全球范围内扩展，并将招募北美和欧洲的患者。Dr.William表示，HARMONi-A试验的最大限制是对照组不包括抗VEGF治疗，因此尚不清楚所见的患者获益是仅与VEGF抑制有关，还是与VEGF和PD-1双重抑制有关。
张力教授
教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家
现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人
京公网安备 11010502033352号