编者按：2021年1月29~30日，由北京协和医学院主办、中国医学科学院血液病医院承办的“首届中国血液学科发展大会”在线上隆重召开，会议主题为“新阶段、新理念、新格局——开启血液学高质量发展新征程”，众多血液学领域的专家共同与会，探讨了我国血液学“十四五”发展新方向和新布局，绘制了中国血液学科建设与发展的宏伟蓝图。在该会议上，江苏省人民医院血液科徐卫教授针对于“提高DLBCL治愈率的瓶颈与突破”的话题进行了演讲，为了掌握相关动态，《肿瘤瞭望》特邀采访了徐卫教授并针对DLBCL治疗的相关问题进行了详细解读。
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《肿瘤瞭望》：R-CHOP方案是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）公认的标准一线方案，多年来均无法突破R-CHOP的疗效瓶颈，能否请您谈一谈其原因？
徐卫教授：如上所述，R-CHOP方案是目前国际上公认的DLBCL标准一线治疗方案，能使50%~60%的患者达到治愈，但仍有40%~50%的DLBCL患者会进入难治或复发阶段，这是当前DLBCL治疗的重要挑战，也是其出现疗效瓶颈的关键所在，因此如何改善复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）患者的疗效及生存是当下的研究热点。R/R-DLBCL是一组异质性极高的血液恶性肿瘤，并非单一种类的疾病，故治疗上较为棘手，近年来对于DLBCL的分子分型研究愈发透彻，2018年NEJM杂志上的研究确定了DLBCL的四种基因亚型（即MCD/BN2/N1/EZB型）；2020年，发表于Cancer Cell杂志上的一项研究则根据既往数据对DLBCL进行了新的基因分型，共包括BN2、N1、MCD、ST2、A53、EZB-MYC+及EZB-MYC-这7种亚型。以上基因分型的发现不仅能帮助我们深层次地理解了DLBCL，更主要的能为新型靶向药物的研发提供了理论依据，这对于R/R-DLBCL的治疗极具价值和现实意义，从而有望突破当前DLBCL治疗的瓶颈。
《肿瘤瞭望》：近年来DLBCL的一线治疗经过了不断的探索，诸如PHOENIX研究等似乎为<60岁的Non-GCB型DLBCL患者带来了突破R-CHOP方案疗效的希望，在此能否请您深入谈一谈该话题？
徐卫教授：PHOENIX是一项随机对照、III期临床研究，将Non-GCB型的DLBCL患者随机分至伊布替尼+R-CHOP方案或R-CHOP方案组进行治疗。但值得指出的是，该研究的总体结果是阴性的，两组方案带来的总体生存和无进展生存并无显著性差异，这是因为该研究选取的Non-GCB型患者中，并非仅包括对伊布替尼治疗敏感的MCD和BN2型，同样也纳入了伊布替尼治疗无效的N1和ST2型。这就启示我们，在伊布替尼的临床研究设计中，不应仅单纯考虑DLBCL的细胞起源（选择Non-GCB型），更重要的一点是需要充分考虑DLBCL患者的分子分型，从而更好地发挥伊布替尼的治疗效果，这是临床研究中非常关键的方面。
《肿瘤瞭望》：CAR-T是治疗复发/难治性DLBCL（R/R-DLBCL）重要手段，也是当前研究的热点方向。能否请您谈一谈R/R-DLBCL领域的CAR-T进展以及面临的挑战？
徐卫教授：如上所述，CAR-T是目前R/R-DLBCL治疗研究的重点方向。在既往的ZUMA-1等研究中，CAR-T通常用于二线治疗以后，取得了不俗的疗效结果且安全性也较为可靠。基于此，2020年ASH会议上报道的ZUMA-12研究，将CAR-T提前至DLBCL患者的1.5线治疗中，即对于存在双打击、中高危（IPI评分≥3）的DLBCL患者，先给予2个周期的含蒽环类+利妥昔单抗的标准治疗，若患者未能达到完全缓解，PET/CT评估为4~5分，此时便开始应用CAR-T治疗，而并非待到一线治疗结束后才应用，这就意味着将CAR-T治疗推向更前线。
此外，在2020年ASH会议上还有研究探讨了CAR-T治疗后复发能否继续应用CAR-T的问题，ZUMA-1研究也有部分R/RDLBCL患者在CAR-T治疗有效，随后出现复发，继续应用CAR-T治疗仍可观察到一定的疗效。总而言之，CAR-T治疗待研究和待解决的问题和挑战还非常多，需要进一步的深度探索。
《肿瘤瞭望》：除CAR-T外，R/R-DLBCL领域还迎来了诸如免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1等）、ADC药物（如Polatuzumab vedotin等）及新型单克隆抗体或双特异性抗体等进展，能否请您谈一谈上述治疗？
徐卫教授：首先，PD-1/PD-L1抑制剂在多种类型的恶性肿瘤治疗中有广泛的应用，也取得了不同的疗效，其中也包括DLBCL。但需要指出的是，在PD-1/PD-L1抑制剂在DLBCL中的疗效远不如霍奇金淋巴瘤（HL），究其原因，DLBCL是一组异质性极高的B细胞淋巴瘤，某些类型大B细胞淋巴瘤中的肿瘤浸润T细胞不够丰富，这就限制了免疫检查点抑制剂的疗效。因此，临床上对于是否选择PD-1/PD-L1抑制剂治疗应加以筛查，根据肿瘤组织中的PD-L1表达水平、肿瘤浸润T细胞上的PD-1表达水平等来综合考虑。如何正确筛选适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者是至关重要的。
在抗体偶联药物（ADC）方面，CD79a单克隆抗体Polatuzumab vedotin（PV）在R/R-DLBCL治疗中非常具有前景，在国内已经开展了相关临床研究，对比了PV+BR方案和BR方案在R/R-DLBCL患者中的疗效差异。另外，也有研究将Polatuzumab vedotin联合R-CHOP vs R-CHOP方案一线治疗DLBCL的疗效进行了比较，我们期待以上研究数据的公布和Polatuzumab vedotin的获批上市，造福于中国DLBCL患者。最后，新型单克隆抗体及双特异性抗体在DLBCL的治疗中显示出了一定的疗效，尤其是双特异性抗体（如CD3/CD20、CD3/CD19和CD3/CD22等）带来了广阔的前景与希望。
教授、主任医师、博士生导师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病?淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委
京公网安备 11010502033352号